An-22 về cơ bản là kiểu mở rộng của loại Antonov An-12 trước đó ngoại trừ việc nó được trang bị một cánh đuôi kép. Điều này khiến An-22 tận dụng tốt hơn khả năng động cơ, và giảm các hạn chế độ cao trong nhà chứa. Một điểm đáng chú ý khác là những thiết bị chống vẫy cánh trên đỉnh mỗi đuôi.

Được thiết kế với chức năng không vận chiến lược, nó có khả năng cất cánh từ các đường băng đất ngắn, không cần chuẩn bị. Khả năng này có được nhờ bốn đôi cánh quạt đúp quay ngược chiều, tương tự như cánh quạt trên chiếc Tupolev Tu-114. Các động cơ tạo ra lực đẩy rất mạnh, và đẩy ra một luồng khí chạy trên cánh những flap rãnh đúp lớn. Càng hạ cánh to để hoạt động trên những đường băng chất lượng kém, và áp suất lốp có thể được điều chỉnh trong khi bay nhằm đạt hiệu quả tốt nhất khi hạ cánh.

An-22 tuân theo thiết kế chở hàng truyền thống với cánh đặt trên cao tăng không gian chở hàng lên tới 33 m (108 ft) chiều dài và dung tích hữu ích 22.500 639 m³ (feet khối). Thân trước được điều áp và có thể chở 5 tới 8 thành viên đội bay và lên tới 28 hành khách, nhưng khoang chở hàng không được điều áp cho phép các cửa chất hàng phía sau có thể mở ra trong khi bay để thả quân dù và thiết bị. Tương tự An-12, chiếc máy bay này có mặt cắt thân hình tròn. An-22 đã đạt một số kỷ lục thế giới về tải trọng và tải trọng trên độ cao.

Chỉ biến thể sản xuất An-22 được chế tạo. Các nguyên mẫu, như chiếc đầu tiên xuất hiện tại Triển lãm hàng không Paris năm 1965 có mũi hoàn toàn bằng kính không được trang bị radar như những kiểu sản xuất.